Muskimool, panter-kärbseseene peamine toimeaine, tekitas 1991. aasta loomkatses, kasutades standardseid ärevustestimise protseduure, anksiolüütilisi efekte, mille suurus oli sarnane diasepaamiga. Mehhanism on reaalne ja hästi dokumenteeritud retseptori tasandil — muskimool on otsene GABA-A agonist — kuid see kirjeldab isoleeritud ühendi loomkatset, mitte kliinilist uuringut, mis tõestaks panter-kärbseseent ärevusraviks inimestel.
GABA-A Mehhanism Muskimooli Anksiolüütilise Efekti Taga
Ärevusega seotud närviahelaid reguleerib tugevalt GABA-A retseptorite aktiivsus, ja muskimool seondub otse nende retseptoritega kui tugev agonist. See on sama laiaulatuslik retseptorisüsteem, millele on suunatud bensodiasepiinid nagu diasepaam, kuigi muskimool kaasab seda erinevalt — otsese agonistina, mitte allosteerilise modulatsiooniga, mida bensodiasepiinid kasutavad, seda erinevust käsitletakse põhjalikumalt toimeainete ülevaates.
See erinevus ei ole tehniline detail. Bensodiasepiin vajab, et aju enda GABA oleks kohal; see suurendab vastust juba toimuvale signaalile, mis loob loomuliku ülemmäära efektile. Otsene agonist ei vaja endogeenset GABA-d üldse — see avab retseptori ise. Praktikas tähendab see, et annuse-vastuse kõver käitub erinevalt, ja intuitsioon, et muskimool on "loomulik bensodiasepiin", alahindab, kui erinevalt need kaks sama retseptoriperekonda kaasavad.
Mida Loomkatsed Tegelikult Leidsid
1991. aastal ajakirjas Psychopharmacology avaldatud uuring testis muskimooli annuses 0,5-1,0 mg/kg koos teiste GABA-A agonistidega standardsetel närilise ärevusmudelitel — sotsiaalse interaktsiooni testil ja tõstetud plussisrabürindil — ja leidis anksiolüütilise sarnase aktiivsuse, mille suurus oli sarnane diasepaamiga, võrdlusalustega bensodiasepiiniga (Corbett et al., Psychopharmacology, 1991). Seda leidu on korratud erinevates vormides järgnevates GABA-A farmakoloogiauuringutes, kasutades tõstetud plussisrabürinti valideeritud ärevuskäitumismudelina.
Mida "Anksiolüütiline-Sarnane" Tähendab Loomamudelis
Sõnastus on teadlaste poolt tahtlik ja väärib lahtiharutamist, sest seda jäetakse rutiinselt kõrvale, kui neid leide kokku võetakse.
Tõstetud plussisrabürint mõõdab, kui palju aega näriline veedab avatud harudel versus suletud harudel. Ühendit nimetatakse anksiolüütiliseks-sarnaseks, kui ravitud loomad veedavad rohkem aega avatud harudel. Sotsiaalse interaktsiooni test mõõdab tuttavatega mitte-tuttava loomaga suhtlemisele kulutatud aega heleda valguse all. Need on valideeritud selles mõttes, et teadaolevad anksiolüütikumid tekitavad usaldusväärselt oodatud nihke ja teadaolevad anksiogeenid tekitavad usaldusväärselt vastupidise — mis on tõeliselt kasulik sõeluuringuks.
Mida need mõõdavad, on käitumine ohu all loomal, mitte subjektiivne ärevuse kogemus inimesel. Avatud harule minev näriline ei teata, et tunneb end rahulikumana. Sedatsioon on siin eriline segav tegur: ravim, mis vähendab liikumist või üldist erksust, võib nihutada neid tulemusi ilma midagi konkreetset ärevusega tegemata, mis on täpselt see reservatsioon, mis on oluline muskimooli sedatiivse profiiliga ühendi puhul. Mudelid on mõistlik esimene filter ega ole tõend, et aine ravib ärevushäiret.
Miks See Ei Kandu Otse Üle Inimeste Kasutusele
1991. aasta uuring ja sarnased GABA-A farmakoloogiauuringud kasutavad täpselt doseeritud, puhastatud muskimooli, mis manustati loomadele kontrollitud laboratoorsetes tingimustes — mitte panter-kärbseseent, mida tarvitatakse muutuva tugevusega seenena. Nagu käsitletud tugevuse ja riski juhendis, varieeruvad muskimooli ja ibotenhappe kontsentratsioonid oluliselt eksemplaride vahel, mis muudab täpse loomkatse annuse muutmise ennustatavaks inimese anksiolüütiliseks efektiks oluliselt vähem usaldusväärseks kui mehhanism üksi viitab.
Esimese peale kuhjub teine ülekandeprobleem. Loomannused ei muutu inimannuseks kehakaalu järgi — farmakoloogid kasutavad allomeetrilist skaleerimist, et arvestada ainevahetuse kiiruse erinevusi, ja närilise mg/kg näitaja vastab märkimisväärselt väiksemale inimese näitajale. Kuid see teisendus eeldab, et te teate, kui palju ühendit manustate. Metsikult kogutud, muutuva ja mõõtmata koostisega seenega ei ole arvutuse sisend teada, seega ei saa aritmeetikat mõistlikult lõpetada. Täpne number, mis on saadud loomkatsest ja rakendatud seenematerjalile, kannab täpsust, mida see ei ole teeninud.
Ühend, Mis Töötab Selle Vastu: Ibotenhape
Arutelud panter-kärbseseene ja ärevuse üle kalduvad rääkima ainult muskimoolist, mis jätab kõrvale midagi olulist. Seen sisaldab ka ibotenhapet, ja ibotenhape ei ole sedatiivne aine — see on glutamaadiretseptori agonist, mis tähendab, et see toimib aju peamisele erutavale süsteemile. Seda kasutatakse neuroteaduses just seetõttu, et see on ekstsitotoksiline.
Seega sisaldab värske seen ühte ühendit, mis rahustab neuronite aktiivsust, ja teist, mis erutab seda. Nende suhe sõltub eksemplarist ja sellest, kuidas materjali töödeldi, kuna kuivatamine ja kuumus juhivad ibotenhappe muundumist muskimooliks — protsess, mida kirjeldatakse kuivatamise ja dekarboksüülimise juhendis. See muundumine ei ole kunagi täielik ja selle ulatus varieerub sõltuvalt meetodist.
See on oluline põhjus, miks kogu seene efektid ja isoleeritud muskimooli farmakoloogia ei ole sama teema. Keegi, kes arutleb 1991. aasta uuringu põhjal, arutleb ühe kahest olemasolevast ühendist ja teine tõmbab vastupidises suunas.
Taluvus ja Tagasilöök: Reaalne GABA-A Kaalutlus
GABA-A retseptori agonistid kui klass, sealhulgas bensodiasepiinid, on seotud taluvuse arenguga ja tagasilöögiärevusega korduva või tugeva kasutuse korral — anksiolüütiline efekt väheneb aja jooksul, kui retseptorisüsteem kohaneb, ja peatamine võib ajutiselt halvendada ärevust rohkem kui algseisund. Kas see kehtib identselt panter-kärbseseene muskimooli kohta, ei ole konkreetselt uuritud sama sügavalt, kui on tehtud bensodiasepiinide puhul, kuid ühine retseptorimehhanism muudab selle mõistlikuks ettevaatusabinõuks, mitte tähelepanuta jäetavaks muretsemiseks, eriti igaühele, kes kaalub sagedast või tugevat, mitte aeg-ajalist, teadlikku kasutust.
Tagasilöök on osa, mida on kõige rohkem väärt märkida igaühele, kes seda loeb ärevust silmas pidades, sest see pöörab kavatsetud tulemuse ümber. Kasutusmuster, mis vähendab ärevust lühiajaliselt, samal ajal tõstes algtaset kasutuskordade vahel, on äratuntav lõks GABA-A-le toimivate ainetega üldiselt, ja see kaldub olema iseennast tugevdav — ebamugavus kasutuskordade vahel tundub põhjusena uuesti tarvitada.
Vastunäidustused, Mida Tuleb Tõsiselt Võtta
Kuna muskimool toimib samale GABA-A süsteemile kui alkohol, bensodiasepiinid ja muud rahustid, kannab panter-kärbseseene kombineerimine ükskõik millega neist reaalset lisanduva kesknärvisüsteemi depressiooni riski, eraldi mis tahes anksiolüütilisest kasust. Vaadake juhendit selle kohta, kes peaks panter-kärbseseenest hoiduma, täielikuks vastunäidustuste loeteluks, sealhulgas konkreetsed vaimse tervise ja ravimite kaalutlused, mis on olulised ärevusele suunatud kasutuse puhul.
Igaüks, kellele on juba määratud bensodiasepiin, Z-ravim, gabapentinoid, sedatiivne antihistamiin või unerohi, on täpselt selles kattuvustsoonis, kus lisanduvad efektid rakenduvad. Sama kehtib igaühe kohta, kes joob samal päeval alkoholi. Need koostoimed on farmakoloogilised, mitte hüpoteetilised, ja need on peamine mehhanism, mille kaudu see aineklass kahju tekitab.
Kuhu See Jätab Ausa Lugeja
Retseptorifarmakoloogia on tõeliselt huvitav ja loomkatse andmed on reaalsed. See, mis puudub, on osa, millel oleks kõige suurem tähtsus: kontrollitud inimuuring selle seenega, selle eesmärgi jaoks, teadaoleva annusega. Kuni seda ei ole, jääb lõhe "muskimool on GABA-A agonist anksiolüütiliste efektidega närilistes" ja "panter-kärbseseen aitab inimese ärevust" vahel avatuks, ega ole lõhe, mida entusiasm sulgeb.
Püsiv või häiriv ärevus on arstlik küsimus ravimeetoditega, mis on testitud inimestel ja näidatud toimivat. Igaüks, kes kaalub seda materjali, peaks seda arutama kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga, eriti enne mis tahes kombineerimist olemasolevate ravimitega. See artikkel kirjeldab uuringuid ja mehhanismi; see ei ole arstlik nõuanne ega ole miski siin mõeldud ühegi haiguse diagnoosimiseks, raviks, ravimiseks ega ennetamiseks.
Korduma Kippuvad Küsimused
Kas panter-kärbseseen toimib nagu ärevusvastane ravim?
Selle toimeaine muskimool tekitas 1991. aasta loomkatses anksiolüütilised efektid, mille suurus oli sarnane diasepaamiga, toimides otsese GABA-A retseptori agonismi kaudu. See kirjeldab kontrollitud farmakoloogiauuringut isoleeritud ühendil, mitte kliinilist uuringut, mis valideeriks panter-kärbseseent ennast ärevusraviks inimestel.
Kas on inimuuringuid panter-kärbseseene kohta ärevuse jaoks?
Ei ole avaldatud inimeste kliinilisi uuringuid, mis testiksid konkreetselt panter-kärbseseent ärevuse jaoks. Siin käsitletud anksiolüütiline uuring pärineb loomkatsetest isoleeritud muskimooliga kontrollitud laboratoorses doseerimises, mis selgitab mehhanismi, kuid ei tõesta reaalse maailma tõhusust ega ohutust inimestel selle konkreetse kasutuse jaoks.
Mida tähendab "anksiolüütiline-sarnane" loomkatses?
See tähendab, et ravitud loomad käitusid vähem vältivalt valideeritud testides nagu tõstetud plussisrabürint — näiteks veetsid rohkem aega avatud harudel. See mõõdab käitumist ohu all, mitte subjektiivseid tundeid, ja sedatsioon võib nihutada samu tulemusi, mistõttu teadlased kasutavad ettevaatlikku sõnastust, mitte ei nimeta ühendit lihtsalt anksiolüütiliseks.
Kas panter-kärbseseene anksiolüütiliste efektide suhtes saab tekkida taluvus?
Seda ei ole konkreetselt uuritud panter-kärbseseene puhul, kuid GABA-A retseptori agonistid kui ravimiklass, sealhulgas bensodiasepiinid, on üldiselt seotud taluvuse ja tagasilöögiärevusega korduva kasutuse korral. Arvestades ühist retseptorimehhanismi, on see mõistlik ettevaatusabinõu, mida arvesse võtta.
Kas muskimool on sama, mis bensodiasepiin?
Ei. Mõlemad toimivad GABA-A retseptoritele, kuid muskimool toimib otsese retseptori agonistina, samal ajal kui bensodiasepiinid toimivad allosteerilise modulatsiooni kaudu — erinev koostoime sama retseptoriperekonnaga. Bensodiasepiin võimendab aju enda GABA signaalimist, samal ajal kui muskimool aktiveerib retseptori otse, mis on tähenduslikult erinev farmakoloogiline profiil.
Kas ibotenhape mõjutab ka ärevust?
See toimib vastupidises suunas. Ibotenhape on glutamaadiretseptori agonist — erutav, mitte rahustav — ja see on olemas koos muskimooliga seenes. Kuivatamine ja kuumus muudavad osa sellest muskimooliks, kuid mitte kunagi kõike, seega sisaldab kogu seene materjal alati segu, mitte ainult muskimooli.
Miks ei saa loomkatseid otse rakendada inimese panter-kärbseseene kasutusele?
Loomkatsed kasutavad täpselt doseeritud, puhastatud muskimooli kontrollitud tingimustes, samal ajal kui panter-kärbseseenel endal on väga muutuvad muskimooli ja ibotenhappe kontsentratsioonid eksemplaride vahel. Loomannused ei muutu ka inimannuseks ainult kehakaalu järgi ja teisendust ei saa üldse lõpetada, kui ühendi kogus materjalis pole teada.
Seotud Artiklid
- Panter-Kärbseseene Toimeained
- Ibotenhape versus Muskimool: Mis On Erinevus?
- Panter-Kärbseseene Kuivatamine ja Dekarboksüülimine
- Panter-Kärbseseene Tugevuse ja Riski Juhend
- Kes Peaks Panter-Kärbseseenest Hoiduma
- Panter-Kärbseseen ja Uni
Allikad
- Corbett R, Fielding S, Cornfeldt M, Dunn RW. GABAmimetic agents display anxiolytic-like effects in the social interaction and elevated plus maze procedures. Psychopharmacology (Berl). 1991;104(3):312-316. PubMed 1924636
- Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycol Res. 2003;107(2):131-146. PubMed 12747324
- Johnston GAR. Muscimol as an ionotropic GABA receptor agonist. Neurochem Res. 2014;39(10):1942-1947. PubMed 24473816
- Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322-328. PubMed 17406592
- Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-661. PubMed 17942826