Panteru Mušmire un Trauksme: GABA-A Pētījumi Aiz Tā

Muscimols, panteru mušmires galvenais aktīvais savienojums, 1991. gada dzīvnieku pētījumā, izmantojot standarta trauksmes testēšanas procedūras, radīja anksiolītiskus efektus, kas pēc apjoma bija līdzīgi diazepāmam. Mehānisms ir reāls un labi dokumentēts receptora līmenī — muscimols ir tiešs GABA-A agonists — taču tas apraksta izolēta savienojuma dzīvnieku pētījumus, nevis klīnisku pētījumu, kas noteiktu panteru mušmiri par trauksmes ārstēšanas līdzekli cilvēkiem.

GABA-A Mehānisms Aiz Muscimola Anksiolītiskā Efekta

Ar trauksmi saistītos neironu ķēdes intensīvi regulē GABA-A receptoru aktivitāte, un muscimols tieši saistās ar šiem receptoriem kā spēcīgs agonists. Tā ir tā pati plašā receptoru sistēma, uz kuru mērķē benzodiazepīni, piemēram, diazepāms, lai gan muscimols to iesaista atšķirīgi — kā tiešs agonists, nevis alosteriska modulācija, ko izmanto benzodiazepīni; šī atšķirība sīkāk apskatīta aktīvo savienojumu pārskatā.

Šī atšķirība nav formalitāte. Benzodiazepīnam nepieciešams, lai smadzeņu pašu GABA būtu klāt; tas pastiprina atbildi uz signalizāciju, kas jau notiek, kas rada dabisku griestu efektam. Tiešam agonistam vispār nav nepieciešams endogēns GABA — tas pats atver receptoru. Praksē tas nozīmē, ka devas-atbildes līkne uzvedas atšķirīgi, un intuīcija, ka muscimols ir "dabisks benzodiazepīns", nenovērtē to, cik atšķirīgi abi iesaista to pašu receptoru saimi.

Ko Patiešām Atklāja Dzīvnieku Pētījumi

1991. gada pētījums, kas publicēts žurnālā Psychopharmacology, testēja muscimolu devā 0,5-1,0 mg/kg kopā ar citiem GABA-A agonistiem standarta grauzēju trauksmes modeļos — sociālās mijiedarbības testā un paceltajā krusta labirintā — un konstatēja anksiolītisku aktivitāti, kas pēc apjoma bija līdzīga diazepāmam, standarta pretreikuma benzodiazepīnam (Corbett et al., Psychopharmacology, 1991). Šis atklājums dažādās formās ir atkārtots turpmākajos GABA-A farmakoloģijas pētījumos, izmantojot pacelto krusta labirintu kā validētu trauksmes uzvedības modeli.

Ko "Anksiolītiski Līdzīgs" Nozīmē Grauzēju Modelī

Šī formulējuma izvēle pētnieku pusē ir apzināta un ir vērts to atšifrēt, jo tā regulāri tiek izlaista, kad šie atklājumi tiek apkopoti.

Paceltais krusta labirints mēra, cik daudz laika grauzējs pavada atklātajos, nevis noslēgtajos labirinta zaros. Savienojumu sauc par anksiolītiski līdzīgu, ja ārstētie dzīvnieki pavada vairāk laika atklātajā daļā. Sociālās mijiedarbības tests mēra laiku, kas pavadīts, mijiedarbojoties ar nepazīstamu dzīvnieku spilgtā gaismā. Tie ir validēti tādā ziņā, ka zināmi anksiolītiķi uzticami rada gaidīto nobīdi un zināmi anksiogēni uzticami rada pretējo — kas ir patiesi noderīgi skrīningam.

Tas, ko tie mēra, ir uzvedība draudu apstākļos dzīvniekam, nevis subjektīva trauksmes pieredze cilvēkam. Grauzējs, kas dodas uz atklāto zaru, neziņo, ka jūtas mierīgāks. Sedācija šeit ir īpaša mulsinoša faktora avots: zāles, kas samazina kustību vai vispārējo modrību, var mainīt šos rādītājus, nedarot neko konkrētu ar trauksmi, un tas ir tieši tas brīdinājums, kas ir svarīgs savienojumam ar muscimola sedatīvo profilu. Modeļi ir saprātīgs pirmais filtrs, un tie nav pierādījums, ka viela ārstē trauksmes traucējumus.

Kāpēc Tas Tieši Nepārnēsājas Uz Cilvēku Lietošanu

1991. gada pētījums un līdzīgi GABA-A farmakoloģijas pētījumi izmanto precīzi dozētu, attīrītu muscimolu, kas ievadīts dzīvniekiem kontrolētos laboratorijas apstākļos — nevis panteru mušmiri, kas patērēta kā mainīgas stiprības sēne. Kā apskatīts stiprības un riska ceļvedī, muscimola un ibotēnskābes koncentrācijas ievērojami atšķiras starp eksemplāriem, kas padara precīza dzīvnieku pētījuma devas pārvēršanu paredzamā cilvēka anksiolītiskā efektā ievērojami mazāk uzticamu, nekā liecinātu pats mehānisms vien.

Ir arī otrā problēma, kas uzslāņojas uz pirmās. Dzīvnieku devas neietilpst cilvēku devās pēc ķermeņa masas — farmakologi izmanto alometrisko mērogošanu, lai ņemtu vērā vielmaiņas ātruma atšķirības, un grauzēja mg/kg rādītājs atbilst ievērojami mazākam cilvēka rādītājam. Taču šī pārvēršana pieņem, ka jūs zināt, cik daudz savienojuma jūs ievadāt. Ar savvaļā vāktu sēni ar mainīgu un neizmērītu sastāvu aprēķina ievaddati nav zināmi, tāpēc aritmētiku nevar pabeigt nekādā jēgpilnā veidā. Precīzs skaitlis, kas iegūts no dzīvnieku pētījuma un pielietots sēnes materiālam, nes precizitāti, ko tas nav pelnījis.

Savienojums, Kas Darbojas Pretī: Ibotēnskābe

Diskusijas par panteru mušmiri un trauksmi mēdz runāt tikai par muscimolu, kas izlaiž kaut ko svarīgu. Sēnē ir arī ibotēnskābe, un ibotēnskābe nav sedatīvs līdzeklis — tas ir glutamāta receptoru agonists, kas nozīmē, ka tas iedarbojas uz smadzeņu galveno uzbudinošo sistēmu. To izmanto neirozinātnē tieši tāpēc, ka tas ir ekscitotoksisks.

Tātad svaigā sēnē ir viens savienojums, kas nomierina neironu aktivitāti, un otrs, kas to uzbudina. Attiecība starp tiem ir atkarīga no eksemplāra un no tā, kā materiāls tika apstrādāts, jo kaltēšana un karstums virza ibotēnskābes pārvēršanu muscimolā — process, kas aprakstīts kaltēšanas un dekarboksilācijas ceļvedī. Šī pārvēršana nekad nav pilnīga, un tās apjoms mainās atkarībā no metodes.

Tas ir būtisks iemesls, kāpēc visas sēnes efekti un izolēta muscimola farmakoloģija nav viens un tas pats jautājums. Kāds, kas spriež no 1991. gada pētījuma, spriež par vienu no diviem klātesošajiem savienojumiem, un otrs velk pretējā virzienā.

Tolerance un Atsitiens: Reāls GABA-A Apsvērums

GABA-A receptoru agonisti kā klase, ieskaitot benzodiazepīnus, ir saistīti ar tolerances attīstību un atsitiena trauksmi ar atkārtotu vai smagu lietošanu — anksiolītiskais efekts laika gaitā samazinās, receptoru sistēmai pielāgojoties, un pārtraukšana var īslaicīgi pasliktināt trauksmi vairāk nekā sākotnējais stāvoklis. Vai tas attiecas identiski uz muscimolu no panteru mušmires, nav konkrēti pētīts tik dziļi kā tas ir pētīts benzodiazepīniem, taču kopīgais receptora mehānisms padara to par saprātīgu piesardzību, nevis noraidāmu bažu, īpaši ikvienam, kas apsver biežu vai smagu, nevis reizumis, apzinātu lietošanu.

Atsitiens ir daļa, ko visvairāk vērts atzīmēt ikvienam, kas šo lasa, domājot par trauksmi, jo tas apgriež paredzēto rezultātu. Lietošanas modelis, kas īstermiņā samazina trauksmi, vienlaikus paaugstinot bāzes trauksmi starp lietošanas reizēm, ir atpazīstams slazds ar vielām, kas darbojas uz GABA-A, kopumā, un tas mēdz būt pašpastiprinošs — diskomforts starp lietošanas reizēm izjūtas kā iemesls lietot atkal.

Kontrindikācijas, Kas Jāuztver Nopietni

Tā kā muscimols iedarbojas uz to pašu GABA-A sistēmu kā alkohols, benzodiazepīni un citi nomierinoši līdzekļi, panteru mušmires kombinēšana ar jebkuru no tiem rada reālu papildinošas centrālās nervu sistēmas nomākuma risku, atsevišķi no jebkura anksiolītiska ieguvuma. Skatiet ceļvedi par to, kam vajadzētu izvairīties no panteru mušmires, pilnam kontrindikāciju sarakstam, ieskaitot konkrētus garīgās veselības un medikamentu apsvērumus, kas attiecas uz trauksmei vērstu lietošanu.

Ikviens, kam jau ir noteikts benzodiazepīns, Z-zāles, gabapentinoīdi, nomierinoši antihistamīni vai miega medikamenti, ir tieši šajā pārklāšanās zonā, kur pievienojas šie papildinošie efekti. Tas pats attiecas uz ikvienu, kas tajā pašā dienā dzer alkoholu. Šī mijiedarbība ir farmakoloģiska, nevis hipotētiska, un tas ir galvenais mehānisms, ar kuru šī vielu klase nodara kaitējumu.

Kur Tas Atstāj Godīgu Lasītāju

Receptoru farmakoloģija ir patiesi interesanta, un dzīvnieku dati ir reāli. Tas, kas trūkst, ir daļa, kurai būtu vislielākā nozīme: kontrolēts cilvēku pētījums par šo sēni, šim mērķim, zināmā devā. Kamēr tas neeksistē, plaisa starp "muscimols ir GABA-A agonists ar anksiolītiskiem efektiem grauzējos" un "panteru mušmire palīdz cilvēku trauksmei" paliek atvērta, un tā nav plaisa, ko aizver entuziasms.

Pastāvīga vai traucējoša trauksme ir medicīnisks jautājums ar ārstēšanas veidiem, kas ir testēti cilvēkiem un pierādīti kā darbojoši. Ikvienam, kas apsver šo materiālu, tas jāapspriež ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu, īpaši pirms jebkā kombinēšanas ar esošajiem medikamentiem. Šis raksts apraksta pētījumus un mehānismu; tas nav medicīnisks padoms, un nekas šeit nav paredzēts nekādas slimības diagnosticēšanai, ārstēšanai, izārstēšanai vai novēršanai.

Biežāk Uzdotie Jautājumi

Vai panteru mušmire darbojas kā pretsatraukuma medikaments?

Tās aktīvais savienojums muscimols 1991. gada dzīvnieku pētījumā radīja anksiolītiskus efektus, kas pēc apjoma bija līdzīgi diazepāmam, darbojoties caur tiešu GABA-A receptoru agonismu. Tas apraksta kontrolētu farmakoloģijas pētījumu par izolēto savienojumu, nevis klīnisku pētījumu, kas validētu pašu panteru mušmiri kā trauksmes ārstēšanas līdzekli cilvēkiem.

Vai ir cilvēku pētījumi par panteru mušmiri trauksmei?

Nav publicētu cilvēku klīnisko pētījumu, kas konkrēti pārbaudītu panteru mušmiri trauksmei. Šeit apskatītais anksiolītiskais pētījums nāk no dzīvnieku pētījumiem ar izolētu muscimolu kontrolētā laboratorijas dozēšanā, kas izskaidro mehānismu, taču nenosaka reālas pasaules efektivitāti vai drošību cilvēkiem šim konkrētajam lietojumam.

Ko nozīmē "anksiolītiski līdzīgs" dzīvnieku pētījumā?

Tas nozīmē, ka ārstētie dzīvnieki uzvedās mazāk izvairīgi validētos testos, piemēram, paceltajā krusta labirintā — piemēram, pavadot vairāk laika atklātajos zaros. Tas mēra uzvedību draudu apstākļos, nevis subjektīvas sajūtas, un sedācija var mainīt tos pašus rādītājus, tāpēc pētnieki izmanto piesardzīgu formulējumu, nevis vienkārši sauc savienojumu par anksiolītisku.

Vai var attīstīties tolerance pret panteru mušmires anksiolītiskajiem efektiem?

Tas konkrēti nav pētīts panteru mušmirei, taču GABA-A receptoru agonisti kā medikamentu klase, ieskaitot benzodiazepīnus, parasti tiek saistīti ar toleranci un atsitiena trauksmi ar atkārtotu lietošanu. Ņemot vērā kopīgo receptora mehānismu, šī ir saprātīga piesardzība, ko ņemt vērā.

Vai muscimols ir tas pats, kas benzodiazepīns?

Nē. Abi darbojas uz GABA-A receptoriem, taču muscimols darbojas kā tiešs receptora agonists, savukārt benzodiazepīni darbojas caur alosterisku modulāciju — atšķirīga mijiedarbība ar to pašu receptoru saimi. Benzodiazepīns pastiprina smadzeņu pašu GABA signalizāciju, savukārt muscimols aktivizē receptoru tieši, kas ir nozīmīgi atšķirīgs farmakoloģiskais profils.

Vai ibotēnskābe ietekmē arī trauksmi?

Tā darbojas pretējā virzienā. Ibotēnskābe ir glutamāta receptoru agonists — uzbudinošs, nevis nomierinošs — un tas ir klātesošs kopā ar muscimolu sēnē. Kaltēšana un karstums pārvērš daļu no tā muscimolā, taču nekad ne visu, tāpēc visas sēnes materiālā vienmēr ir maisījums, nevis tikai muscimols.

Kāpēc dzīvnieku pētījumus nevar tieši attiecināt uz cilvēku panteru mušmires lietošanu?

Dzīvnieku pētījumi izmanto precīzi dozētu, attīrītu muscimolu kontrolētos apstākļos, savukārt pašai panteru mušmirei ir ļoti mainīgas muscimola un ibotēnskābes koncentrācijas starp eksemplāriem. Dzīvnieku devas arī nepārvēršas cilvēku devās tikai pēc ķermeņa masas, un pārvēršanu vispār nevar pabeigt, ja savienojuma daudzums materiālā nav zināms.

Saistītie Raksti

• Panteru Mušmires Aktīvie Savienojumi
• Ibotēnskābe pret Muscimolu: Kāda Ir Atšķirība?
• Panteru Mušmires Kaltēšana un Dekarboksilācija
• Panteru Mušmires Stiprības un Riska Ceļvedis
• Kam Vajadzētu Izvairīties no Panteru Mušmires
• Panteru Mušmire un Miegs

Avoti

1. Corbett R, Fielding S, Cornfeldt M, Dunn RW. GABAmimetic agents display anxiolytic-like effects in the social interaction and elevated plus maze procedures. Psychopharmacology (Berl). 1991;104(3):312-316. PubMed 1924636
2. Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycol Res. 2003;107(2):131-146. PubMed 12747324
3. Johnston GAR. Muscimol as an ionotropic GABA receptor agonist. Neurochem Res. 2014;39(10):1942-1947. PubMed 24473816
4. Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322-328. PubMed 17406592
5. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-661. PubMed 17942826