Margoji Musmirė ir Nerimas: GABA-A Tyrimai Už To

Muscimolas, pagrindinis margosios musmirės aktyvusis junginys, 1991 m. gyvūnų tyrime, naudojant standartines nerimo tyrimo procedūras, sukėlė panašaus stiprumo anksiolitinį poveikį kaip diazepamas. Šis mechanizmas yra realus ir gerai dokumentuotas receptorių lygmenyje — muscimolas yra tiesioginis GABA-A agonistas — tačiau tai apibūdina izoliuoto junginio tyrimą su gyvūnais, o ne klinikinį tyrimą, įrodantį, kad margoji musmirė yra nerimo gydymo priemonė žmonėms.

GABA-A mechanizmas, lemiantis muscimolo anksiolitinį poveikį

Su nerimu susijusias nervų grandines smarkiai reguliuoja GABA-A receptorių aktyvumas, o muscimolas jungiasi tiesiogiai prie šių receptorių kaip stiprus agonistas. Tai ta pati plati receptorių sistema, į kurią veikia benzodiazepinai, tokie kaip diazepamas, tačiau muscimolas ją veikia kitaip — kaip tiesioginis agonistas, o ne per alosterinę moduliaciją, kurią naudoja benzodiazepinai; šis skirtumas išsamiau aptariamas aktyviųjų junginių apžvalgoje.

Šis skirtumas nėra vien formalumas. Benzodiazepinui reikia, kad smegenyse jau būtų natūralaus GABA; jis sustiprina jau vykstančią signalizaciją, o tai sukuria natūralią poveikio ribą. Tiesioginiam agonistui endogeninio GABA visai nereikia — jis pats atveria receptorių. Praktikoje tai reiškia, kad dozės ir atsako kreivė elgiasi kitaip, o intuicija, jog muscimolas yra „natūralus benzodiazepinas“, nuvertina, kaip skirtingai šie du junginiai veikia tą pačią receptorių šeimą.

Ką iš tiesų parodė gyvūnų tyrimai

1991 m. žurnale Psychopharmacology paskelbtame tyrime muscimolas buvo tirtas 0,5–1,0 mg/kg dozėmis kartu su kitais GABA-A agonistais standartiniuose graužikų nerimo modeliuose — socialinės sąveikos teste ir pakeltos plius formos labirinto teste — ir nustatytas panašaus stiprumo anksiolitinis poveikis kaip diazepamo, atskaitos tašku laikomo priešnerimo benzodiazepino (Corbett ir kt., Psychopharmacology, 1991). Šis rezultatas įvairiomis formomis pakartotas vėlesniuose GABA-A farmakologijos tyrimuose, naudojant pakeltos plius formos labirinto testą kaip patvirtintą nerimo elgsenos modelį.

Ką reiškia „anksiolitinio pobūdžio“ poveikis graužikų modelyje

Ši formuluotė yra sąmoningas tyrėjų pasirinkimas, ir ją verta atskleisti, nes ji dažnai praleidžiama, apibendrinant šiuos rezultatus.

Pakeltos plius formos labirinto testas matuoja, kiek laiko graužikas praleidžia atvirose, o kiek — uždarose labirinto šakose. Junginys vadinamas anksiolitinio pobūdžio, kai gydyti gyvūnai daugiau laiko praleidžia atvirose šakose. Socialinės sąveikos testas matuoja laiką, praleistą sąveikaujant su nepažįstamu gyvūnu ryškioje šviesoje. Šie modeliai laikomi patvirtintais ta prasme, kad žinomos anksiolitinės medžiagos patikimai sukelia laukiamą poslinkį, o žinomos nerimą skatinančios medžiagos — priešingą; tai iš tiesų naudinga atrankai.

Tai, ką jie matuoja, yra elgsena grėsmės akivaizdoje gyvūnui, o ne subjektyvi žmogaus patirtis dėl nerimo. Graužikas, išeinantis į atvirą šaką, nepraneša, kad jaučiasi ramiau. Sedacija čia yra ypač svarbus painiojantis veiksnys: vaistas, mažinantis judėjimą ar bendrą budrumą, gali pakeisti šiuos rodiklius nieko konkrečiai neveikdamas nerimui, o tai kaip tik ta išlyga, kuri svarbi junginiui, turinčiam tokį raminamąjį profilį kaip muscimolas. Šie modeliai yra pagrįstas pirminis filtras, bet ne įrodymas, kad medžiaga gydo nerimo sutrikimą.

Kodėl tai nepersikelia tiesiogiai į vartojimą žmonėms

1991 m. tyrimas ir panašūs GABA-A farmakologijos tyrimai naudoja tiksliai dozuotą, gryninamą muscimolą, skiriamą gyvūnams kontroliuojamomis laboratorinėmis sąlygomis — o ne margąją musmirę, vartojamą kaip kintamo stiprumo grybą. Kaip aptariama stiprumo ir rizikos vadove, muscimolo ir ibotenų rūgšties koncentracijos skirtinguose egzemplioriuose gerokai skiriasi, todėl tikslios gyvūnų tyrimo dozės perkėlimas į nuspėjamą anksiolitinį poveikį žmogui yra kur kas mažiau patikimas, nei rodo vien mechanizmas.

Yra ir antra šio perkėlimo problema, prisidedanti prie pirmosios. Gyvūnų dozės nepersiskaičiuoja į žmogaus dozes vien pagal kūno svorį — farmakologai naudoja alometrinį skaičiavimą, atsižvelgiant į medžiagų apykaitos greičio skirtumus, o graužiko mg/kg rodiklis atitinka gerokai mažesnį žmogaus rodiklį. Tačiau šis perskaičiavimas reikalauja žinoti, kiek junginio iš tiesų skiriama. Turint laukinį, surinktą grybą su kintama ir nenustatyta sudėtimi, skaičiavimo pradinis dydis yra nežinomas, todėl aritmetika negali būti prasmingai atlikta. Tikslus skaičius, gautas iš gyvūnų tyrimo ir pritaikytas grybo medžiagai, turi tikslumą, kurio jis nėra pelnęs.

Junginys, veikiantis priešinga kryptimi: ibotenų rūgštis

Diskusijos apie margąją musmirę ir nerimą dažniausiai kalba tik apie muscimolą, o tai praleidžia svarbų dalyką. Grybe taip pat yra ibotenų rūgšties, o ibotenų rūgštis nėra raminamoji medžiaga — tai glutamato receptorių agonistas, tai yra, ji veikia pagrindinę smegenų sužadinimo sistemą. Neuromoksle ji naudojama būtent todėl, kad yra eksitotoksiška.

Taigi šviežiame grybe yra vienas junginys, raminantis nervų aktyvumą, ir kitas, kuris ją žadina. Jų santykis priklauso nuo egzemplioriaus ir nuo medžiagos apdorojimo būdo, nes džiovinimas ir kaitinimas skatina ibotenų rūgšties virsmą muscimolu — šis procesas aprašytas džiovinimo ir dekarboksilinimo vadove. Ši konversija niekada nėra visiška, o jos mastas priklauso nuo metodo.

Tai reikšminga priežastis, kodėl viso grybo poveikis ir izoliuoto muscimolo farmakologija nėra tas pats dalykas. Kas remiasi 1991 m. tyrimu, remiasi tik vienu iš dviejų esančių junginių, o kitas veikia priešinga kryptimi.

Tolerancija ir atatranka: reali GABA-A aplinkybė

GABA-A receptorių agonistai kaip vaistų klasė, įskaitant benzodiazepinus, siejami su tolerancijos vystymusi ir atatrankiniu nerimu vartojant dažnai ar intensyviai — anksiolitinis poveikis laikui bėgant silpnėja, receptorių sistemai prisitaikant, o nutraukus vartojimą nerimas gali laikinai paūmėti virš pradinio lygio. Ar tai taikoma lygiai taip pat muscimolui iš margosios musmirės, atskirai nebuvo tirta taip išsamiai, kaip benzodiazepinų atveju, tačiau bendras receptorių mechanizmas šį atsargumą daro pagrįstą, o ne atmestiną, ypač tiems, kurie svarsto dažną ar intensyvų, o ne retą, apgalvotą vartojimą.

Atatranka yra dalykas, kurį labiausiai verta paminėti kiekvienam, skaitančiam šį straipsnį galvojant apie nerimą, nes tai apverčia norimą rezultatą. Vartojimo modelis, kuris trumpuoju laikotarpiu sumažina nerimą, tačiau pakelia bazinį nerimo lygį tarp vartojimo kartų, yra atpažįstamas spąstas, būdingas GABA-A veikiančioms medžiagoms apskritai, ir jis linkęs save stiprinti — diskomfortas tarp vartojimo kartų suvokiamas kaip priežastis vartoti vėl.

Kontraindikacijos, kurias verta vertinti rimtai

Kadangi muscimolas veikia tą pačią GABA-A sistemą kaip alkoholis, benzodiazepinai ir kiti raminamieji vaistai, margosios musmirės derinimas su bet kuriuo iš jų kelia realią papildomo centrinės nervų sistemos slopinimo riziką, nepriklausomai nuo bet kokios anksiolitinės naudos. Visą kontraindikacijų sąrašą, įskaitant konkrečius psichikos sveikatos ir vaistų aspektus, susijusius su nerimo malšinimu, rasite vadove, kam vengti margosios musmirės.

Kiekvienas, kuriam jau paskirtas benzodiazepinas, Z-vaistas, gabapentinoidai, raminamieji antihistamininiai vaistai ar migdomieji, patenka kaip tik į tą sritį, kur veikia papildomas poveikis. Tas pats pasakytina apie kiekvieną, tą pačią dieną vartojantį alkoholį. Šios sąveikos yra farmakologinės, o ne hipotetinės, ir jos yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo ši medžiagų klasė sukelia žalą.

Ką tai reiškia sąžiningam skaitytojui

Receptorių farmakologija iš tiesų yra įdomi, o gyvūnų duomenys yra realūs. Trūksta to, kas būtų svarbiausia: kontroliuojamų žmonių tyrimų su šiuo grybu, šiam tikslui, žinoma doze. Kol jų nėra, atotrūkis tarp „muscimolas yra GABA-A agonistas, sukeliantis anksiolitinio pobūdžio poveikį graužikams“ ir „margoji musmirė padeda žmonėms nuo nerimo“ išlieka, ir tai nėra atotrūkis, kurį uždaro entuziazmas.

Nuolatinis ar veiklą trikdantis nerimas yra medicininis reikalas, turintis gydymo būdų, kurie buvo ištirti su žmonėmis ir įrodytai veikia. Kiekvienas, svarstantis šią medžiagą, turėtų tai aptarti su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu, ypač prieš derindamas ją su esamais vaistais. Šis straipsnis aprašo tyrimus ir mechanizmą; tai nėra medicininė konsultacija, ir niekas čia nėra skirta diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar užkirsti kelią jokiai ligai.

Dažnai užduodami klausimai

Ar margoji musmirė veikia kaip priešnerimo vaistas?

Jos aktyvusis junginys muscimolas 1991 m. gyvūnų tyrime sukėlė panašaus stiprumo anksiolitinį poveikį kaip diazepamas, veikdamas per tiesioginę GABA-A receptorių agonistiją. Tai apibūdina kontroliuojamą izoliuoto junginio farmakologijos tyrimą, o ne klinikinį tyrimą, patvirtinantį pačią margąją musmirę kaip nerimo gydymo priemonę žmonėms.

Ar yra žmonių tyrimų apie margąją musmirę nuo nerimo?

Nėra paskelbtų klinikinių tyrimų su žmonėmis, konkrečiai tiriančių margąją musmirę nuo nerimo. Čia aptariami anksiolitinio poveikio tyrimai atlikti su izoliuotu muscimolu gyvūnų tyrimuose, kontroliuojamomis laboratorinėmis dozėmis, kas paaiškina mechanizmą, bet neįrodo realaus veiksmingumo ar saugumo žmonėms šiam konkrečiam tikslui.

Ką reiškia „anksiolitinio pobūdžio“ poveikis gyvūnų tyrime?

Tai reiškia, kad gydyti gyvūnai patvirtintuose testuose, tokiuose kaip pakeltos plius formos labirintas, elgėsi mažiau vengiančiai — pavyzdžiui, daugiau laiko praleido atvirose šakose. Tai matuoja elgseną grėsmės akivaizdoje, o ne subjektyvius jausmus, o sedacija gali pakeisti tuos pačius rodiklius, todėl tyrėjai vartoja sušvelnintą formuluotę, o ne tiesiog vadina junginį anksiolitiniu.

Ar galima išsivystyti toleranciją margosios musmirės anksiolitiniam poveikiui?

Tai konkrečiai su margąja musmire nebuvo tirta, tačiau GABA-A receptorių agonistai kaip vaistų klasė, įskaitant benzodiazepinus, apskritai siejami su tolerancija ir atatrankiniu nerimu vartojant dažnai. Atsižvelgiant į bendrą receptorių mechanizmą, tai pagrįstas atsargumas, kurį verta įtraukti.

Ar muscimolas yra tas pats, kas benzodiazepinas?

Ne. Abu veikia GABA-A receptorius, tačiau muscimolas veikia kaip tiesioginis receptoriaus agonistas, o benzodiazepinai veikia per alosterinę moduliaciją — tai skirtinga sąveika su ta pačia receptorių šeima. Benzodiazepinas sustiprina smegenų pačių gaminamą GABA signalizaciją, o muscimolas tiesiogiai aktyvina receptorių, o tai yra reikšmingai skirtingas farmakologinis profilis.

Ar ibotenų rūgštis taip pat veikia nerimą?

Ji veikia priešinga kryptimi. Ibotenų rūgštis yra glutamato receptorių agonistas — sužadinantis, o ne raminantis — ir jis yra grybe kartu su muscimolu. Džiovinimas ir kaitinimas dalį jos paverčia muscimolu, bet niekada ne visą, todėl viso grybo medžiaga visada turi mišinį, o ne vien muscimolą.

Kodėl gyvūnų tyrimų negalima tiesiogiai taikyti žmonėms, vartojantiems margąją musmirę?

Gyvūnų tyrimuose naudojamas tiksliai dozuotas, gryninamas muscimolas kontroliuojamomis sąlygomis, o pačios margosios musmirės muscimolo ir ibotenų rūgšties koncentracijos tarp egzempliorių labai skiriasi. Gyvūnų dozės taip pat nepersiskaičiuoja į žmogaus dozes vien pagal kūno svorį, o perskaičiavimas apskritai negali būti atliktas, kai nežinomas junginio kiekis medžiagoje.

Susiję straipsniai

• Margosios musmirės aktyvieji junginiai
• Ibotenų rūgštis prieš muscimolą: kuo jie skiriasi?
• Margosios musmirės džiovinimas ir dekarboksilinimas
• Margosios musmirės stiprumo ir rizikos vadovas
• Kam vengti margosios musmirės
• Margoji musmirė ir miegas

Šaltiniai

1. Corbett R, Fielding S, Cornfeldt M, Dunn RW. GABAmimetic agents display anxiolytic-like effects in the social interaction and elevated plus maze procedures. Psychopharmacology (Berl). 1991;104(3):312-316. PubMed 1924636
2. Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycol Res. 2003;107(2):131-146. PubMed 12747324
3. Johnston GAR. Muscimol as an ionotropic GABA receptor agonist. Neurochem Res. 2014;39(10):1942-1947. PubMed 24473816
4. Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322-328. PubMed 17406592
5. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-661. PubMed 17942826