Muscimolas, pagrindinis margosios musmirės aktyvusis junginys, yra tiesioginis GABA-A receptorių agonistas, kuris gyvūnų tyrimuose padidino tiek ne-REM, tiek REM miego trukmę — tai gerokai skiriasi nuo benzodiazepinų miegui skirtų vaistų, tokių kaip midazolamas, kurie slopina REM miegą. Šis mechanistinis skirtumas gerai dokumentuotas farmakologijos tyrimuose, tačiau jis apibūdina izoliuotą muscimolą, o ne klinikinius margosios musmirės tyrimus, ir tai svarbu turėti omenyje prieš darant išvadas apie realų vartojimą.
Kaip muscimolas veikia GABA-A sistemą
Muscimolas jungiasi tiesiogiai prie GABA-A receptorių — tos pačios slopinamosios neurotransmiterių sistemos, į kurią veikia benzodiazepinai, alkoholis ir daugelis receptinių raminamųjų vaistų — tačiau receptorių lygmenyje jis veikia kitaip nei šie vaistai. Vietoj to, kad moduliuotų receptoriaus atsaką į GABA, kaip tai daro benzodiazepinai, muscimolas veikia kaip tiesioginis agonistas, aktyvindamas patį receptorių. Tai iš dalies paaiškina, kodėl jo raminamasis profilis, aptariamas aktyviųjų junginių apžvalgoje, skiriasi nuo tipinių receptinių migdomųjų vaistų.
Miego architektūra ir kodėl tai yra įdomiausia dalis
Miegas nėra vienalytė būsena, ir būtent dėl to muscimolo tyrimų rezultatus verta atidžiau apžvelgti. Naktis praeina per pasikartojančius maždaug devyniasdešimties minučių ciklus, pereinančius per lengvąsias ne-REM stadijas, gilų lėtųjų bangų miegą ir REM miegą, o šių dalių proporcijos kinta per naktį — gilus miegas sutelktas nakties pradžioje, REM periodai ilgėja artėjant rytui.
Šis skirtumas svarbus, nes sedacija ir miego kokybė nėra tas pats dalykas. Vaistas gali patikimai užmigdyti žmogų, tuo pačiu pakeisdamas nakties formą, o žmogus dažnai praneš, kad miegojo, nepastebėdamas, kas buvo pakeista. Lėtųjų bangų miegas siejamas su fiziniu atsigavimu; REM siejamas su atminties įtvirtinimu ir emocijų apdorojimu. Junginys, sukeliantis sąmonės netekimą, tuo pačiu slopindamas vieną iš šių fazių, daro kažką kitokio nei junginys, paliekantis architektūrą nepakitusią — nors abu žmogus, juos vartojantis, apibūdintų kaip „veikiančius“.
Būtent čia benzodiazepinų klasė turi žinomą trūkumą, ir tai yra fonas, kuriame muscimolo palyginimas tampa įdomus.
Reikšmingas skirtumas nuo benzodiazepinų migdomųjų
1996 m. žurnale Neuropsychopharmacology paskelbtame tyrime muscimolas ir midazolamas — benzodiazepinas — buvo tiesiogiai palyginti žiurkėms, ir nustatytas iš tiesų priešingas poveikis miego architektūrai. Muscimolas nuo dozės priklausomai padidino tiek ne-REM, tiek REM miegą, o midazolamas sumažino REM miegą ir pakeitė EEG dažnio modelius priešinga nei muscimolas kryptimi (Lancel ir kt., Neuropsychopharmacology, 1996). Tai reiškia, kad muscimolo raminamasis mechanizmas, bent jau šiame gyvūnų modelyje, nėra tiesiog natūrali versija to, ką daro benzodiazepinų migdomieji — tai farmakologiškai skirtinga sąveika su ta pačia receptorių šeima.
Ką „daugiau REM“ pasako, o ko ne
Būtų lengva 1996 m. rezultatą vertinti kaip tiesiog gerą naujieną, tačiau toks skaitymas nueina toliau, nei leidžia duomenys.
Daugiau REM automatiškai nereiškia geriau. REM dalis nėra kokybės rodiklis, o jos padidinimas yra normalios architektūros pokytis, o ne jos atkūrimas. Sąžininga santrauka yra ta, kad muscimolas nepadarė būtent to, dėl ko kritikuojami benzodiazepinai, o tai yra siauresnis ir labiau pagrindžiamas teiginys nei tai, kad muscimolas pagerina miego kokybę.
Tai taip pat yra žiurkių miegas, matuotas EEG per laboratorinio įrašymo laikotarpį, gyvūnams, kurių miego struktūra skiriasi nuo žmogaus — graužikai yra polifaziniai, miegantys fragmentais per visą dieną, o ne vienu ištisiniu bloku. Miego architektūros rezultatai tarp rūšių persikelia geriau nei daugelis kitų rodiklių, tačiau ne tobulai, ir niekas neatliko atitinkamo matavimo žmonėms, vartojantiems šį grybą.
Trukmė, laikas ir kitas rytas
Praktinis klausimas, kurio vien receptorių farmakologija nesprendžia: kiek laiko poveikis trunka, palyginti su naktimi.
Muscimolas pašalinamas iš organizmo palyginti greitai, didelė jo dalis pasišalina beveik nepakitusi, o pranešta juntamo poveikio trukmė paprastai siekia kelias valandas, o ne visą naktį. Žmonių farmakokinetikos duomenų iš tiesų yra labai mažai. Praktinė pasekmė ta, kad junginys, kurio poveikis išnyksta ne iki nakties pabaigos, gali sukelti lengvą užmigimą, po kurio seka pabudimas anksti ryte — tas pats modelis, stebimas su trumpo veikimo raminamaisiais apskritai, kai sedacija baigiasi anksčiau nei naktis.
Likutinis poveikis kitą dieną yra kita šio klausimo pusė. Mieguistumas, sulėtėjusi reakcija ir sutrikusi koordinacija po raminamųjų vartojimo nėra patikimai savarankiškai įvertinami; žmonės dažnai jaučiasi gerai, nors išmatuojamai yra sutrikę. Vairavimas ar mechanizmų valdymas kitą rytą nusipelno tokio pat atsargumo, kaip ir bet kokio kito raminamojo-migdomojo poveikio atveju, o poveikio pradžios ir trukmės vadovas šį klausimą aptaria išsamiau.
Kodėl ibotenų rūgštis apsunkina miego vaizdą
Šviežioje ar netinkamai išdžiovintoje margojoje musmirėje yra ibotenų rūgšties — nestabilaus muscimolo pirmtako, turinčio sužadinančias, o ne raminamąsias savybes. Tai reikšmingas praktinis dalykas kiekvienam, svarstančiam margąją musmirę būtent miegui: netinkamas dekarboksilinimas džiovinimo metu gali palikti didesnę sužadinančios ibotenų rūgšties dalį, palyginti su raminančiu muscimolu, taip veikiant priešingai numatytam poveikiui, o ne jį stiprinant. Formų palyginimo vadovas ir džiovinimo ir dekarboksilinimo vadovas praktiškiau aptaria, kaip paruošimas ir forma veikia šį santykį.
Verta paminėti ir su doze susijusią ypatybę. Raminamieji junginiai dažnai turi netiesinį ryšį su miegu: kiekis, kuris nuramina nervų sistemą, didesniais kiekiais gali virsti pykinimu, sąmonės sutrikimu, susijaudinimu ir sutrikdytu, o ne pagilintu miegu. Daugiau nėra stipresnė to paties poveikio versija, o su kintamo stiprumo grybo medžiaga riba tarp šių dviejų dalykų iš anksto nenustatoma.
Tolerancija ir atatranka per kelias naktis
GABA-A veikiančios medžiagos kaip klasė siejamos su tolerancija ir atatranka nutraukus vartojimą, o miegas yra sritis, kur atatranka labiausiai pastebima. Po reguliaraus vartojimo laikotarpio nutraukimas dažnai sukelia laikotarpį, kai miegas yra blogesnis nei prieš pradedant vartoti, kol viskas nusistovi — o tai iš vidaus atrodo kaip įrodymas, jog medžiaga buvo būtina.
Ar muscimolas iš šio grybo seka tuo pačiu modeliu, atskirai netirta, tačiau bendras receptorių taikinys tai daro pagrįstu lūkesčiu, o ne panikos keliančiu. Kas naudoja raminamąjį kasnakt miegui reguliuoti, yra kitokioje situacijoje nei tas, kas jį naudoja retkarčiais, ir šį skirtumą verta sąžiningai pripažinti sau.
Ko šis tyrimas neįrodo
Svarbu tiksliai suprasti, kas iš tiesų buvo ištirta. Čia aptariami muscimolo ir miego architektūros tyrimai gauti iš izoliuoto muscimolo, skirto žiurkėms kontroliuojamame farmakologijos tyrime, o ne iš klinikinio tyrimo su žmonėmis, vartojančiais margąją musmirę miegui. Nėra paskelbto klinikinio tyrimo su žmonėmis, įrodančio, kad margoji musmirė yra veiksminga ar patikima priemonė miegui — yra tik receptorių lygmens ir gyvūnų modelio farmakologija, padedanti paaiškinti, kodėl žmonės praneša apie raminamąjį poveikį, bet ne klinikinis patvirtinimas, kad ją verta vartoti šiuo tikslu.
Kontraindikacijos, kurias verta vertinti rimtai
Kadangi muscimolas veikia tą pačią GABA-A sistemą kaip alkoholis, benzodiazepinai ir kiti raminamieji vaistai, margosios musmirės derinimas su bet kuriuo iš jų kelia realią papildomo centrinės nervų sistemos slopinimo riziką — rimtesnę problemą nei daugumos žolinių migdomųjų atveju. Vairavimas ar mechanizmų valdymas po vartojimo kelia tokią pačią riziką kaip ir kitos raminamosios-migdomosios medžiagos. Išsamesnį kontraindikacijų ir didesnės rizikos situacijų sąrašą rasite vadove, kam vengti margosios musmirės.
Nuolatinę nemigą verta vertinti kaip medicininį reikalą, o ne kaip pirkimo problemą. Ji turi nustatytas priežastis, kurias verta atmesti — miego apnėją, skydliaukės sutrikimus, vaistų poveikį, nerimą ir depresiją — o kognityvinė elgesio terapija nemigai turi žmonių tyrimų įrodymų, kokių neturi niekas, aptariama šiame straipsnyje. Dėl nuolatinių miego problemų pasitarkite su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu, ypač prieš derindami ką nors su esamais vaistais. Šis straipsnis aprašo tyrimus ir mechanizmą; tai nėra medicininė konsultacija, ir niekas čia nėra skirta diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar užkirsti kelią jokiai ligai.
Dažnai užduodami klausimai
Ar margoji musmirė veikia kaip migdomasis vaistas?
Ne visai taip pat. Nors abu veikia GABA-A receptorius, 1996 m. žiurkių tyrimas nustatė, kad muscimolas padidino tiek ne-REM, tiek REM miegą, o benzodiazepinas midazolamas slopino REM miegą — tai iš tiesų skirtingas mechanizmas ir poveikio modelis, o ne tiesiog natūrali receptinio migdomojo versija.
Ar yra žmonių tyrimų apie margąją musmirę miegui?
Nėra paskelbtų klinikinių tyrimų su žmonėmis, konkrečiai tiriančių margąją musmirę miegui. Farmakologiniai tyrimai apie muscimolo poveikį miegui gauti iš gyvūnų tyrimų su izoliuotu junginiu, kas padeda paaiškinti mechanizmą, bet nėra klinikinis viso grybo vartojimo šiam tikslui patvirtinimas.
Ar muscimolas slopina REM miegą taip pat, kaip kai kurie migdomieji vaistai?
Remiantis 1996 m. žiurkių tyrimu — ne. Muscimolas padidino REM miegą kartu su ne-REM miegu, priešingai nei midazolamas, benzodiazepinas, slopinęs REM. Tai vienas iš specifiškesnių farmakologinių skirtumų tarp muscimolo ir įprastų receptinių raminamųjų.
Ar daugiau REM miego automatiškai reiškia geriau?
Ne. REM padidėjimas yra normalios miego architektūros pokytis, o ne kokybės rodiklis, o sąžiningas 1996 m. rezultato aiškinimas yra tas, kad muscimolas išvengė REM slopinimo, dėl kurio kritikuojami benzodiazepinai — tai siauresnis teiginys nei miego kokybės pagerinimas. Matavimai taip pat buvo atlikti žiurkėms, kurių miego struktūra skiriasi nuo mūsų.
Kodėl paruošimas svarbus poveikiui miegui?
Šviežioje ar prastai išdžiovintoje margojoje musmirėje išlieka daugiau ibotenų rūgšties, sužadinančio junginio, palyginti su muscimolu, raminančiu junginiu. Kadangi džiovinimas per dekarboksilinimą paverčia ibotenų rūgštį muscimolu, netinkamas paruošimas gali palikti mažiau raminantį, labiau sužadinantį santykį, nei numatyta.
Ar poveikis gali baigtis vidury nakties?
Tikėtina. Pranešta juntamo poveikio trukmė siekia kelias valandas, o ne visą naktį, o žmonių farmakokinetikos duomenų yra labai mažai. Trumpo veikimo raminamieji apskritai gali sukelti lengvą užmigimą, po kurio seka pabudimas anksti ryte, poveikiui išblėsus.
Ar galima derinti margąją musmirę su alkoholiu ar migdomaisiais vaistais?
Tai nepatariama. Muscimolas veikia tą pačią GABA-A receptorių sistemą kaip alkoholis ir benzodiazepinai, o GABA-A veikiančių medžiagų derinimas kelia realią papildomo centrinės nervų sistemos slopinimo riziką. Jei vartojate receptinius miego ar nerimo vaistus, pasitarkite su sveikatos priežiūros specialistu.
Susiję straipsniai
- Margosios musmirės aktyvieji junginiai
- Margosios musmirės poveikio pradžia ir trukmė
- Margosios musmirės džiovinimas ir dekarboksilinimas
- Margoji musmirė ir nerimas: GABA-A tyrimai
- Kam vengti margosios musmirės
- Ar musmirė gali padėti miegoti?
Šaltiniai
- Lancel M, Crönlein TA, Faulhaber J. Role of GABA-A receptors in sleep regulation. Differential effects of muscimol and midazolam on sleep in rats. Neuropsychopharmacology. 1996;15(1):63-74. PubMed 8797193
- Lancel M, Steiger A. Sleep and its modulation by drugs that affect GABA-A receptor function. Angew Chem Int Ed. 1999;38(19):2852-2864. PubMed 10540384
- Johnston GAR. Muscimol as an ionotropic GABA receptor agonist. Neurochem Res. 2014;39(10):1942-1947. PubMed 24473816
- Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycol Res. 2003;107(2):131-146. PubMed 12747324
- Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017;26(6):675-700. PubMed 28875581