2021 m. tyrimas išskyrė naują, struktūriškai savitą beta-gliukaną iš voveraičių (Cantharellus cibarius) ir nustatė, kad jis aktyvavo makrofagus per MAPK signalizaciją nuo dozės priklausančiu būdu, o atskiras 2024 m. pelių tyrimas nustatė, kad voveraičių polisacharido ekstraktas sumažino kolito ligos aktyvumo balus iki nulio esant 300 mg/kg dozei. Šie du tyrimai apibūdina voveraičių imuninį mechanizmą tokiu tikslumo lygiu, kuris gerokai viršija bendrą teiginį „palaiko imuninę funkciją“, būdingą grybų rinkodarai.
Struktūriškai savitas beta-gliukanas
Tyrėjai išskyrė ir apibūdino naują rūgštinį beta-gliukaną iš voveraičių vaisiakūnių, kurio molekulinė masė apytiksliai 7,3 kDa, daugiausia sudarytą iš gliukozės (89,7 %) ir gliukurono rūgšties (8,8 %), sukurtą ant β-D-1,6-gliukano grandinės su maždaug 20,9 % šakojimusi (Qu ir kt., International Journal of Molecular Medicine, 2021). Ši konkreti struktūra — 1,6 tipo jungtimis sujungta grandinė, o ne dažniau grybų imunologijoje aptariama 1,3 tipo struktūra — išskiria voveraičių beta-gliukaną nuo D-frakcijos struktūros, aptinkamos Maitake, ar reishi tirtų beta-gliukanų.
Kodėl jungčių modelis yra svarbus
Beta-gliukanas yra šeimos pavadinimas, o ne junginys. Šis terminas apima bet kokį gliukozės vienetų polisacharidą, sujungtą beta tipo ryšiais, o skirtumai tarp šeimos narių nėra kosmetiniai — jie nulemia, ar imuninė sistema apskritai atpažįsta šį molekulį.
Geriausiai apibūdintas kelias eina per dektiną-1 — receptorių ant makrofagų, dendritinių ląstelių ir neutrofilų, kuris jungiasi prie beta-1,3-gliukanų su beta-1,6 šakomis. Prisijungimas sugrupuoja receptorius ir sukelia vidinę ląstelės signalizaciją, o komplemento receptorius 3 ir tam tikri toll-tipo receptoriai laikomi papildomais ar bendradarbiaujančiais keliais. Atpažinimas priklauso nuo jungčių modelio, šakojimosi laipsnio ir vietos, molekulinės masės ir to, kaip glaudžiai grandinė susisuka — būtent todėl javų beta-gliukanai iš avižų ir miežių veikia gana kitaip nei grybiniai, nors ir dalijasi šeimos pavadinimu.
Būtent dėl to 2021 m. struktūrinis darbas yra svarbesnis nei bendras teiginys „turi beta-gliukanų“. Voveraičių molekulis yra palyginti mažas, 7,3 kDa, turi neįprastą rūgštinį komponentą su gliukurono rūgštimi, ir sukurtas ant 1,6 tipo jungtimis sujungtos grandinės, o ne klasikinio 1,3 tipo išdėstymo. Ar ši struktūra įprastu būdu jungiasi prie dektino-1, ar veikia per kitą kelią, iš tiesų yra atviras, o ne nustatytas klausimas — tai reiškia, kad lentinano ar Maitake D-frakcijos atradimai negali būti tiesiog perkelti.
Makrofagų aktyvinimas: mechanizmas išsamiai
Testuojamas ant RAW264.7 makrofagų, esant koncentracijoms iki 200 μg/ml, šis voveraičių beta-gliukanas skatino nuo dozės priklausančią azoto oksido, TNF-α ir IL-6 gamybą, o poveikis vyko per MAPK signalizacijos kelio aktyvinimą — konkrečiai ERK, JNK ir p38 fosforilinimą (Qu ir kt., International Journal of Molecular Medicine, 2021). Tai priešuždegiminis, imunitetą aktyvinantis poveikis ląstelių lygmenyje, atitinkantis tai, kaip beta-gliukanai įvairiose grybų rūšyse paprastai veikia, paruošdami įgimtąsias imunines ląsteles.
RAW264.7 yra pelės makrofagų ląstelių linija, ir verta aiškiai suprasti, ką reprezentuoja rezultatas joje. Junginys tiesiogiai tepamas ant ląstelių lėkštelėje žinoma koncentracija, apeinant virškinimą, absorbciją, kepenų metabolizmą ir kiekvieną kitą žingsnį tarp ko nors suvalgymo ir molekulio pasiekimo makrofago. Tai parodo, kad junginys gali aktyvinti šias ląsteles, kai jas pasiekia. Tai nieko nepasako apie tai, ar jis tai daro po valgio.
Žarnyno barjeras ir kolitas: kitas imuninis aspektas
Atskiras 2024 m. tyrimas testavo neapdorotą voveraičių polisacharido ekstraktą pelių modelyje, kuriame kolitas buvo sukeltas dekstrano sulfato natriu (DSS). Esant 300 mg/kg dozei, gydytų pelių ligos aktyvumo indekso balai iki tyrimo pabaigos sumažėjo iki nulio, o kūno svorio prieaugis atitiko sveikas kontrolines peles (p<0,001) — reikšmingai kitoks rezultatas nei negydytoje kolito grupėje. Uždegiminių žymenų IL-6, TNF-α, IL-17 ir IL-1β mRNR ir baltymo kiekiai reikšmingai sumažėjo, o priešuždegiminis citokinas IL-10 padidėjo esant didelei dozei (Alioui ir kt., Frontiers in Pharmacology, 2024).
Tas pats tyrimas nustatė, kad voveraičių polisacharido gydymas atkūrė sandarių jungčių baltymus ZO-1, Claudin-1 ir Occludin — struktūrinius baltymus, palaikančius žarnyno gleivinės barjero funkciją, kurie buvo reikšmingai sumažėję dėl kolito sukėlimo — ir pagerino žarnyno bakterijų įvairovę, padidindamas naudingų genčių, įskaitant Rikenellaceae ir Alistipes, kiekį esant didesnei dozei.
Akivaizdus prieštaravimas ir kaip jį suprasti
Sudėjus abu atradimus greta, jie atrodo prieštaringi. Lėkštelėje voveraičių beta-gliukanas TNF-α ir IL-6 kiekį padidino. Kolitu sergančioms pelėms voveraičių polisacharidas tuos pačius citokinus sumažino. Tas pats grybas, priešinga kryptis.
Kelios priežastys tai paaiškina, ir nė viena iš jų nereikalauja, kad kuris nors rezultatas būtų klaidingas. Preparatai skiriasi — vienu atveju gryninamas, struktūriškai apibūdintas beta-gliukanas, kitu — neapdorotas polisacharido ekstraktas, turintis daug komponentų. Sistemos skiriasi dar svarbiau: izoliuoti makrofagai neturi reguliavimo konteksto, o gyvas gyvūnas turi priešreguliavimo grandines, nepažeistą žarnyno gleivinę ir mikrobiomą, kuris reaguoja į tai, kas pasiekia storąją žarną.
Labiausiai tikėtinas aiškinimas yra tas, kad didžioji dalis kolito poveikio yra netiesioginė. Dideli polisacharidai prastai absorbuojami, didžiąja dalimi nepakitę pasiekia storąją žarną ir ten veikia kaip substratas bakterinei fermentacijai — tai keičia mikrobų populiacijas, gamina trumposios grandinės riebalų rūgštis ir palaiko barjero vientisumą. Sumažėjęs uždegimas tada seka iš atkurto barjero, o ne iš tiesioginio imuninių ląstelių slopinimo. To paties tyrimo sandarių jungčių ir mikrobiomo atradimai gerai dera su šiuo paaiškinimu.
Būtent todėl „imunomoduliuojantis“ yra labiau pagrindžiamas žodis nei „stiprinantis imunitetą“. Stebima kryptis priklauso nuo preparato, audinio ir sistemos pradinės būklės, o junginys, kuris in vitro aktyvina makrofagus, gali sumažinti uždegimą sergančiame žarnyne be jokio prieštaravimo. Tai taip pat reiškia, kad nė vienas rezultatas nesuteikia pagrindo teiginiui, jog voveraitė apskritai stiprina imuninę funkciją sveikam žmogui.
Dozės klausimas, kurio niekas necituoja
300 mg/kg skaičius nusipelno atidaus dėmesio, nes būtent šis skaičius atlieka darbą pagrindiniame rezultate.
Gyvūnų dozės nepersikelia į žmones pagal kūno svorį; alometrinis skaičiavimas atsižvelgia į medžiagų apykaitos greičio skirtumus, o pelės dozė atitinka gerokai mažesnį žmogaus rodiklį kilogramui. Net ir po šio pakoregavimo, 300 mg/kg pelėms suaugusiajam atitinka maždaug gramą ar daugiau per dieną koncentruoto polisacharido ekstrakto — ne grybo, o ekstrahuotos, gryninamos frakcijos.
Tai gauti iš maisto yra visiškai kitas dalykas. Polisacharidai sudaro kuklią grybo sausos masės dalį, o šviežios voveraitės yra apie 90 % vandens. Atotrūkis tarp eksperimentinės dozės ir voveraičių lėkštės yra pakankamai didelis, kad kolito rezultatą reikėtų skaityti kaip įrodymą apie koncentruotą ekstraktą, o ne apie grybo valgymą.
Du skirtingi imuniniai kontekstai, viena junginių šeima
Šie du tyrimai apibūdina voveraičių polisacharidus, veikiančius iš tiesų skirtinguose imuniniuose kontekstuose — tiesioginį makrofagų aktyvinimą viename ir žarnyno barjero atkūrimą kartu su uždegiminių citokinų slopinimu žarnyno ligos modelyje kitame. Tai atspindi modelį, matomą ir kituose vaistiniuose grybuose, įskaitant sniego grybo nuo konteksto priklausantį imuninį poveikį, aptariamą sniego grybo imuninių tyrimų apžvalgoje — grybų polisacharidai nestumia imuninio aktyvumo viena vienintele, vienoda kryptimi, ir supratimas, koks konkretus junginys ir tyrimo kontekstas cituojamas, svarbesnis nei bendras teiginys „stiprina imunitetą“.
Gaminimas, ekstrakcija ir kas jus pasiekia
Viena praktinė pastaba skiria laboratoriją nuo virtuvės. Beta-gliukanai yra grybų ląstelių sienelėse, o šios sienelės daugiausia sudarytos iš chitino, kurio žmogaus virškinimas neskaido. Karštis ir ilgas apdorojimas karštu vandeniu padeda ląstelių sienelės polisacharidus perkelti į tirpalą — todėl tradicinis grybų paruošimas remiasi ilgu virinimu, ir todėl komerciniai ekstraktai naudoja karšto vandens ekstrakciją, o ne tiesiog malimą.
Žalios ar trumpai apkeptos voveraitės išskiria palyginti mažai. Voveraičių bet kuriuo atveju nereikėtų valgyti žalių, o kruopštus gaminimas yra standartinis patarimas laukiniams grybams apskritai. Ar įprastas gaminimas išlaisvina polisacharidus tokiais kiekiais, kurie artėtų prie naudotų šiuose tyrimuose, nėra nustatyta, o sąžiningas atsakymas yra tas, kad greičiausiai to nepasiekia net iš tolo.
Ką tai reiškia praktiškai
Abu čia aptarti tyrimai yra ikiklinikiniai — ląstelių kultūros ir pelių modelio tyrimai, o ne klinikiniai tyrimai su žmonėmis. Jie nustato konkrečius, pakartojamus mechanizmus ląstelių ir gyvūnų lygmeniu, o tai reikšmingai griežčiau nei nepagrįstas imuninis teiginys, tačiau jie dar nenustato, ko žmogus, valgantis ar vartojantis voveraitę kaip papildą, turėtų tikėtis išmatuojamų imuninių ar žarnyno rezultatų prasme. Bendrą mitybinį kontekstą žr. voveraičių naudos sveikatai apžvalgoje.
Kiekvienas, turintis uždegiminę žarnyno ligą ar autoimuninę diagnozę, ar vartojantis imunosupresinius vaistus, prieš pridėdamas koncentruotus grybų ekstraktus turėtų pasikalbėti su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu, nes junginiai, veikiantys imuninę signalizaciją, yra kaip tik tie, kur sąveikos svarbiausios. Šis straipsnis aprašo ikiklinikinius tyrimus; tai nėra medicininė konsultacija, ir niekas čia nėra skirta diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar užkirsti kelią jokiai ligai.
Dažnai užduodami klausimai
Koks konkretus junginys voveraitėse veikia imuninę sistemą?
2021 m. tyrimas nustatė naują rūgštinį beta-gliukaną iš voveraičių vaisiakūnių, kurio molekulinė masė apie 7,3 kDa, su savita 1,6 tipo jungtimis sujungta gliukozės grandine, turinčia gliukurono rūgšties. Ši struktūra skiriasi nuo beta-gliukanų, dažniau tiriamų kituose grybuose, tokiuose kaip Maitake ar reishi.
Ar voveraitė padeda nuo žarnyno uždegimo?
2024 m. pelių tyrime voveraičių polisacharido ekstraktas, vartojamas 300 mg/kg doze, sumažino kolito ligos aktyvumo balus iki nulio, sumažino uždegiminius citokinus, atkūrė žarnyno barjero sandarių jungčių baltymus ir pagerino naudingų žarnyno bakterijų įvairovę. Tai ikiklinikinis gyvūnų tyrimas su koncentruoto ekstrakto doze, o ne klinikinis tyrimas su žmonėmis.
Kodėl vienas tyrimas parodė uždegimo padidėjimą, o kitas — sumažėjimą?
Skirtingi preparatai ir skirtingos sistemos. Gryninamas beta-gliukanas, tiesiogiai pritaikytas izoliuotiems makrofagams, juos aktyvina, be jokio reguliavimo konteksto. Neapdorotas ekstraktas, duotas gyvam gyvūnui su pažeista žarnyno gleivine, atrodo, veikia daugiausia netiesiogiai — maitinamos žarnyno bakterijos ir palaikomas barjero atsikūrimas, iš to sekant sumažėjusiam uždegimui. Būtent todėl „imunomoduliuojantis“ geriau apibūdina šį vaizdą nei „stiprinantis imunitetą“.
Kaip voveraičių beta-gliukanas aktyvina imunines ląsteles?
Tyrimai nustatė, kad jis aktyvina makrofagus per MAPK signalizacijos kelio fosforilinimą (ERK, JNK, p38), sukeldamas nuo dozės priklausančią azoto oksido, TNF-α ir IL-6 gamybą — įgimtojo imuniteto ląstelių aktyvinimo žymenis. Šios konkrečios struktūros receptorinis kelias dar nėra iki galo nustatytas.
Ar voveraičių imuninis poveikis toks pat, kaip kitų vaistinių grybų?
Ne. Voveraičių beta-gliukanas turi struktūriškai savitą 1,6 tipo jungtimis sujungtą grandinę su gliukurono rūgšties kiekiu, kitokį nei junginiai, tiriami Maitake D-frakcijoje ar reishi beta-gliukanuose. Atpažinimas imuniniais receptoriais priklauso nuo jungimosi ir šakojimosi, todėl atradimai automatiškai nepersikelia tarp rūšių.
Ar galiu gauti šį poveikį valgydamas voveraites?
Tyrimai nepatvirtina šios prielaidos. Pelių dozė suaugusiajam atitinka maždaug gramą ar daugiau per dieną koncentruoto polisacharido ekstrakto — ne grybo. Beta-gliukanai taip pat yra chitino ląstelių sienelėse, kurioms atverti reikia ilgo kaitinimo, ir būtent todėl ekstraktai naudoja karšto vandens ekstrakciją, o ne sumaltą džiovintą medžiagą.
Ar yra tyrimų su žmonėmis apie voveraitę ir imuninę funkciją?
Konkretūs mechanizmo tyrimai, čia aptarti — makrofagų aktyvinimas ir kolito modeliai — yra ląstelių kultūros ir pelių tyrimai, o ne klinikiniai tyrimai su žmonėmis. Klinikinių tyrimų duomenų, konkrečiai testuojančių voveraičių imuninį poveikį, yra kur kas mažiau nei ikiklinikinių mechanizmo tyrimų.
Susiję straipsniai
- Voveraičių nauda sveikatai
- Voveraičių mineralų kiekis ir mityba
- Sniego grybas ir imunitetas: polisacharidų tyrimai
- Beta-gliukanas prieš polisacharidą etiketėse
- Grybai ir autoimuninės ligos
- Voveraitė prieš netikrąją voveraitę: identifikavimas
Šaltiniai
- Qu H, Gao X, Zhao H, et al. Structural characterization and macrophage activation of a novel β-glucan isolated from Cantharellus cibarius. Int J Mol Med. 2021.
- Alioui Y, et al. Cantharellus cibarius polysaccharide alleviates DSS-induced colitis by modulating gut microbiota and intestinal barrier function. Front Pharmacol. 2024.
- Brown GD, Gordon S. Immune recognition of fungal β-glucans. Cell Microbiol. 2005;7(4):471-479. PubMed 15760447
- Chan GC, Chan WK, Sze DM. The effects of β-glucan on human immune and cancer cells. J Hematol Oncol. 2009;2:25. PubMed 19515245
- Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-661. PubMed 17942826